Depois de "A Maldição do Pérola Negra", "O Cofre do Homem Morto" marca o regresso do único e incrível Capitão Jack Sparrow (Johnny Depp), numa nova aventura ao lado de Orlando Bloom e Keira Knightley, cheia de mistério, emoção e muita comédia. O Capitão Jack Sparrow descobre que tem uma dívida de sangue com o lendário Davey Jones, o capitão do navio assombrado Flying Dutchman. Com o tempo a esgotar-se, Jack tem de descobrir uma forma de fugir à sua dívida ou será condenado ao eterno sofrimento. Por causa desta dívida, Jack acaba por estragar os planos de casamento de Will Turner (Bloom) e Elizabeth (Knightley) e por os arrastar em mais uma aventura.